在 AT132 临床试验中四名男孩死亡后，这家生物药企通过与 Kate Therapeutics 合作开发的 ASP2957，重新聚焦这一罕见的肌无力疾病。
图：安斯泰来基因疗法公司的研究人员正在位于北卡罗来纳州桑福德的基因疗法生产基地工作。
四年多前，在一项针对 X-连锁肌小管肌病（XLMTM）的基因疗法候选药物的 I/II 期试验中，先后有四名男孩死亡。如今，安斯泰来基因疗法公司（Astellas Gene Therapies）表示，仍致力于通过基因药物治疗这一罕见的肌无力疾病。
但安斯泰来不再独自开发基于腺相关病毒（AAV）的 resamirigene bilparvovec（AT132），而是与 Kate Therapeutics 合作 —— 后者已于 2024 年被诺华以最高 11 亿美元收购 —— 共同开发一种基于 MyoAAV 衣壳的 XLMTM 基因疗法。安斯泰来认为，这种新疗法将比 AT132 更安全。
该疗法最初由 Kate 命名为 KT430，安斯泰来通过独家许可获得开发权，并将其命名为 ASP2957（MyoAAV3.8‑MHCK7‑hMTM1）。ASP2957 是一种研究性、非复制型重组 AAV，其衣壳经过工程化设计，携带由肌肉特异性启动子 MHCK7 调控的人类 MTM1 基因序列。Wilson 表示，该启动子与 AT132 中使用的启动子仅有细微差别，因此 ASP2957 与 AT132 最大的不同点在于衣壳。
这种由 myoAAV 包裹的基因疗法所编码的肌小管蛋白（myotubularin）基因，与 AT132 中的相同。
“ASP2957 利用整合素受体（integrin receptors）提高病毒载体对肌肉细胞的亲和力和摄取效率，从而使我们能够使用低得多的剂量，” 安斯泰来高级副总裁、基因调控主要负责人 Richard Wilson 在上周于旧金山举行的摩根大通第 44 届医疗健康大会期间接受 GEN 采访时表示，“我们认为，其优势在于，根据 Kate 之前的研究，在实现相同水平蛋白表达的情况下，所需递送的 AAV 剂量可以大幅降低。”
“我们相信，由于递送的是同一个基因，因此有明显的参考价值。一旦基因疗法转导肌肉细胞并形成环化双链 DNA（episomal DNA），患者体内产生的产物就非常相似。”Wilson 补充道。
安斯泰来目前正在招募患者参加 I/II 期 VALOR 试验（2957‑CL‑0101，NCT07052929），这是一项评估 ASP2957 在 XLMTM 患者中安全性和有效性的首次人体研究。Wilson 介绍，I 期将让不同小组的男孩接受由低到高递增剂量的 ASP2957，每名男孩单次输注，以确定最适合用于 II 期的剂量；II 期将再纳入一小部分低龄男孩，同样接受单次输注。
根据 ClinicalTrials.gov 最近一次更新（截至 1 月 8 日），VALOR 试验预计入组 9 名患者。
“我们目前的精力主要集中在启动 VALOR 上。研究中心已经激活并开放，正在筛选患者。”Wilson 说，“我们也希望在本财年末之前完成首例 MTM 患者给药。这对我们来说是一个重要时刻。正如你可以想象的，这是一条漫长而充满挑战的道路，但我们对此非常坚定。” 安斯泰来当前财年将于 3 月 31 日结束。
内部调查：AT132 试验死亡事件原因
在推进 VALOR 的同时，Wilson 表示，安斯泰来不会恢复此前陷入困境的 I/II 期 ASPIRO 试验（NCT03199469） 的给药。在该试验中，四名男孩死亡，其中三人于 2020 年死亡，第四人于 2021 年死亡。
安斯泰来对 ASPIRO 的内部调查指出了导致死亡的两个关键因素。
Wilson 解释说，其中一个 —— 很可能是最关键的 —— 是疾病本身存在此前未被充分认识的胆汁淤积倾向。XLMTM 有时会表现出肝脏表型，使患者更容易出现胆盐转运方面的问题。
“我们意识到，在患者本身就存在这种情况的前提下，如果再加上非常高的 AAV 病毒载量，就可能把他们推向一种毒性状态。我们认为，这是我们目前最接近找到机制通路的解释。” 他说，“我们做了大量临床前研究，但坦率地说，并没有找到一个明确的分子层面‘确凿证据’，可以解释患者为何会进入这种胆汁淤积的危险状态。但我们认为，总体来看，问题出在剂量以及对患者人群的理解上。”
为了更好地理解这一问题，安斯泰来与患者组织合作，于 2024 年启动了一项名为 EXCEL（NCT06581146） 的非干预性流行病学研究，旨在追踪和描绘 XLMTM 患者群体中胆汁淤积效应的发生率和病程。该研究将对 18 岁以下的 XLMTM 男孩进行约一年的随访，每六周检查一次肝脏和胆囊健康状况。预计入组约 50 人，初步完成日期为 2027 年 5 月 31 日。
安斯泰来对衣壳的兴趣并不仅限于使用 Kate 的 myoAAV。该公司还通过两项正在进行的合作继续开发新的衣壳：
2024 年，安斯泰来与 Sangamo Therapeutics 达成最高 13 亿美元（预付款 2000 万美元）的许可协议，获得其静脉注射、可穿透血脑屏障的 CNS 衣壳 STAC‑BBB，用于最多五个潜在神经系统疾病靶点。
三年前，安斯泰来与 Dyno Therapeutics 签署最高 16 亿美元的期权与许可协议，利用 Dyno 的 CapsidMap™ 平台 开发下一代靶向骨骼肌和心肌的 AAV 载体。
“这些合作非常活跃，我们在下一代衣壳方面取得了很大进展。”Wilson 说，但由于安斯泰来无法公开讨论合作细节，他没有提供更多信息。
与 ASP2957 不同，AT132 采用 AAV8 血清型载体递送功能性 MTM1 基因，以转染骨骼肌细胞并表达肌小管蛋白。AT132 曾是 Audentes Therapeutics 的领先基因疗法管线候选药物，安斯泰来于 2020 年 1 月以 30 亿美元收购 Audentes 时将其纳入麾下。
AT132 曾获得 FDA 的罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药认定，以及欧洲药品管理局（EMA）的 PRIME 和孤儿药认定。
其他管线更新
Wilson 还介绍了安斯泰来其他几个全资及合作的基因疗法项目进展：
1. AT845：晚发型庞贝病
AT845 是一种针对晚发型庞贝病的基因替代疗法，该疾病由编码溶酶体酶 α‑葡萄糖苷酶（GAA） 的基因突变引起。
“我们实际上已经完成了 I‑II 期研究的给药，目前正计划在本财年末做出概念验证（proof‑of‑concept）决策。”Wilson 说。安斯泰来当前财年将于 3 月 31 日 结束。
2. AVB‑101：FTD‑GRN
AVB‑101 是由 AviadoBio 发现的一种基于 AAV 的基因疗法，用于治疗颗粒蛋白前体基因突变型额颞叶痴呆（FTD‑GRN）。安斯泰来在 2024 年签署的合作协议中承诺最高投入 26.8 亿美元（包括 3000 万美元预付款和 2000 万美元股权投资），并拥有获得全球独家开发和商业化权利的选择权。
AVB‑101 正在由 AviadoBio 开展的 I/II 期 ASPIRE‑FTD 试验（NCT06064890） 中进行研究，预计将于今年晚些时候公布早期生物标志物数据。
“随着数据逐渐成熟，我们将就是否引进该项目做出决定。”Wilson 说，“目前，这是一个非常富有成效的合作。”
3. AT466：强直性肌营养不良 1 型（DM1）
在临床前阶段，安斯泰来还有 AT466，这是一种针对 DMPK 基因的载体化外显子跳跃 / 载体化 RNA 敲低疗法，用于治疗 DM1。与 AT132 和 AT845 一样，AT466 也是安斯泰来在收购 Audentes 时获得的早期项目。
Wilson 表示：“我们看到 AT466 项目取得了很大进展。我们希望成为第一个推出 DM1 基因疗法、第一个提供一次性治疗的公司。我们有理由相信，在 DM1 治疗方面，基因疗法可能比目前处于后期临床阶段的疗法具有更高的疗效。”
目前，DM1 尚无 FDA 批准药物，临床上的在研药物包括：
Avidity Biosciences 的 delpacibart etedesiran（del‑desiran™，前称 AOC 1001），一种抗体‑寡核苷酸偶联物（AOC），诺华预计将于 2026 年上半年以约 120 亿美元收购 Avidity；
Dyne Therapeutics 的 zeleciment basivarsen（DYNE‑101），一种靶向 DMPK 的反义寡核苷酸。
Avidity 预计将于 2026 年下半年公布全球 III 期 HARBOR™ 试验（NCT06411288） 的 54 周顶线数据。去年 10 月，Dyne 公布了正在进行的 I/II 期 ACHIEVE 试验（NCT05481879） 的额外一年期阳性数据，显示在选定的注册剂量下，患者功能和肌力有临床意义的改善。
4. Angelman 综合征
Wilson 还提到，安斯泰来在通过恢复 UBE3A 基因来治疗 Angelman 综合征的发现阶段项目也取得了进展。
他表示，安斯泰来正朝着推进 AT466 和 Angelman 项目的方向发展，但目前不便透露更多细节：“我希望在 2026 年，大家能听到我们越来越多地谈论这些项目。但就目前而言，只能说‘敬请期待’。”
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